Helicobacter pylori

Prisotnost bakterij v človeškem želodcu so prvič opisali pred več kot sto leti, toda šele Warren in Marshall sta leta 1983 opozorila na vzročno povezavo med bakterijo campylobacter pylori, kot so jo takrat imenovali in, in vnetjem želodčne sluznice. Raziskave,ki so sledile v naslednjih 15 letih, so potrdile vlogo bakterije Helicobacter pylori pri nastanku razjede na dvanajstniku in v želodcu. Prav tako je danes znan pomen te bakterije za razvoj kroničnega gastritisa, in to od stopnje aktivnega kroničnega gastritisa do končnega stanja želodčne atrofije in intestinalne metaplazije. Vemo, da je bakterija Helicobacter pylori karcinogen prvega razreda, odgovoren za nastanek limfoma MALT, in kokarcinogen pri nastanku želodčnega raka. Vsa ta spoznanja predstavljajo eno večjih odkritij medicine v zadnjih dveh desetletjih. Zelo verjetna okužba ni etiološko povezana s simptomi funkcijske dispepsije. Pri nekaterih bolnikih z refluksno boleznijo požiralnika lahko odstranitev bakterije Helicobacter pylori težave še poveča. Namen monografije o bakteriji Helicobacter pylori je povzeti trenutno znanje o tej bakteriji, osvetliti pomen okužbe in postaviti jasna priporočila za diagnostiko in zdravljenje. Večino bolnikov s kronično razjedo na želodcu in dvanajstniku ter nekatere bolnike z limfomom MALT lahko pozdravimo samo z ustreznim antimikrobnim zdravljenjem. Tako privarčujemo znatna sredstva v zdravstveni blagajni in pred to do nedavno kronično boleznijo rešimo številne bolnike. Po drugi strani pomeni nepravilno zdravljenje veliko potrato denarja, hkrati pa razvoj odpornosti proti antibiotikom pri bakteriji Helicobacter pylori in pri drugih bakterijah.

1. Mikrobiološke značilnosti bakterije Helicobacter pylori

Bakterija Helicobacter pylori (H.pylori) je mikroaerofilna, po Gramu negativna, 0,5 x 3 do

5 µm velika spiralna bakterija, ki se lahko svedrasto giblje s pomočjo štirih do šestih bičkov. Z njo je okužena več kot polovica človeštva, najdemo pa jo tudi pri primatih, prašičih in mačkah. Specializirana je za življenje na želodčni sluznici, kjer jo edino lahko najdemo. H. pylori spremlja človeštvo verjetno že od njegovega nastanka. Njene antigene so našli v 1700 let starih mumijah. Bakterija H. pylori lahko okvari želodčno sluznico neposredno ali posredno prek vpliva na homeostazo izločanja kisline.

1.1. Neposredna škodljivost bakterije Helicobacter pylori za želodčno sluznico

Bakterije H. pylori imajo na zunanji in notranji membrani encim ureazo, ki ga lahko izločajo tudi v okolico prek membran odmrlih celic. Z njo razgradijo ureo na amoniak in bikarbonat in tako v svoji neposredni okolici ustvarijo pH med 4 in 7. Bakterija se je sposobna adherirati na epitelne celice želodčne sluznice, kar je v želodcu zelo pomembno. Encimi proteaza, lipaza in fosfolipaza ji omogočajo cepitev glikoproteinskega mukoznega gela v bolj hidrofilno strukturo, kar lahko povzroči povratno difuzijo vodikovih ionov in možno poškodbo sluznice. Amoniak lahko reagira s hipoklorno kislino nevtrofilcev, pri čemer nastaneta citotoksični monokloramin in hidroksilamin.

Danes vemo, da obstajajo številni genetsko različni sevi H. pylori, ki se med sabo razlikujejo glede prisotnosti genetskega zapisa za posamezne citopatogene značilnosti. Genetska raznolikost sevov je zelo velika, tako da ima skoraj vsak okužen bolnik svoj sev. Možna je sočasna okužba z različnimi sevi H. pylori. Genom H. pylori je danes eden redkih bakterijskih genetskih zapisov, ki so ga povsem proučili, vsebuje pa 1590 genov oz. 1,667.867 baznih parov.

Genetski zapis za vakuolizirajoči citotoksin A (vac A) imajo vse bakterije H. pylori. Približno 50% pa jih proizvaja ta 67 kDa velik protein, ki povzroča vakuole v epitelnih celicah želodčne sluznice. Athertonovi skupini je uspelo dokazati, da obstajata vsaj dva različna genetska zapisa za srednjo regijo gena vac A, imenovana M1 in M2, ter trije signali sekvence gena, imenovani s1a, s1b, s2. Bakterije z genetskim zapisom s1a M1, tvorijo največ citotoksina in so praviloma prisotne pri bolnikih z duodenalno ulkusno boleznijo. Cag A je genetski zapis za 127 kDa velik protein, ki prav tako ni prisoten pri vseh sevih. Ta gen je le marker za določeno področje na DNK. Ob njem sta vsaj še dva gena, imenovana pic A in pic B. Pri bolnikih, okuženih s sevi H. pylori, ki imajo takšen genetski zapis, pride do izrazitejšega izločanja interlevkina 8 iz epitelnih celic, kar povzroči večjo mobilizacijo nevtrofilcev in višjo stopnjo aktivnega kroničnega gastritisa. Nevtrofilci ne morejo učinkovito fagocitirati bakterije, zato se ob prehitrem razpoku nevtrofilcev sproščajo prosti kisikovi radikali, kar sluznico dodatno okvari. Pri bolnikih, okuženih s cag A pozitivnimi sevi, se poveča tveganje za razvoj razjede na dvanajstniku in želodčnega raka.

Ice A1 je genetski zapis, ki se aktivira ob stiku bakterije z epitelnimi celicami. Sevi, ki so ice A1 pozitivni, so pogosteje pristoni pri bolnikih z razjedo na dvanajstniku kot sevi ice A2.

1.2. Vpliv bakterije Helicobacter pylori na homeostazo izločanja kisline

Normalni nadzor nad izločanjem kisline ima cefalično, želodčno in intestinalno fazo. Vagalna stimulacija izločanja kisline poteka preko stimulacije parietalnih celic, enterokromatofinim celicam podobnih celic (ECL) in gastrinskih celic. Peptidi iz hrane spodbujajo izločanje gastrina, ta pa sproži izločanje kisline z neposredno stimulacijo parietalnih celicin posredno prek spodbujanja celic ECL.

Zmanjšanje pH pod 3 spodbuja celice D k izločanju somatostatina. Slednji po parakrini poti zavre sproščanje gastrina, hkrati pa neposredno zavira ECL in parietalne celice. Tudi beljakovine in maščobe v dvanajstniku prek holecistokinina in sekretina spodbujajo izločanje somatostanina.

V zadjih letih so dokazali vpliv H. pylori na homeostazo izločanja kisline. Mossova raziskovalna skupina je ugotovila, da imajo bolniki z razjedo na dvanajstniku manjšo koncentracijo mRNK za somatostatin, kar pa se po odstranitvi H. pylori normalizira. Tarnawsky je ugotovil, da se pri spremembi pH s 7 na 2,5 pri neokuženih preiskovancih izločanje kisline zmanjša do 94%, pri okuženih pa le do 43%. Škotska skupina pod vodstvom El Omarja je raziskovala spremembe v izločanju kisline in gastrina po stimulaciji z GPR (beljakovina, ki sprošča gastrin) pri zdravih preiskovancih, asimptomatskih preiskovancih, okuženih s H. pylori, in pri bolnikih z razjedo na dvanajstniku, okuženih s H. pylori pred odstranitvijo bakterije in leto dni po zdravljenju. Ugotovili so, da okužene asimptomatske osebe izločajo trikrat večjo količino želodčne kisline kot neokužene, bolniki z razjedo na dvanajstniku, okuženi s H. pylori, pa celo šestkrat večjo količino želodčne kisline. Po odstranitvi bakterije se izločanje gastrina in kisline pri okuženih asimptomatskih osebah normalizira po enem mesecu. Pri bolnikih z razjedo na dvanajstniku se po odstranitvi bakterije izločanje gastrina povsem normalizira, izločanje kisline se zmanjša za 50%, povsem normalizira pa šele po enem letu. Preiskovalci so postavili hipotezo, da je pri okuženih bolnikih spremenjena homeostaza izločanja kisline posledica sprememb v somatostatinskem parakrilnem nadzornem sistemu izločanja gastrina in kisline. Gillen je ugotovil, da obstaja večja občutljivost parietalnih celic za gastrin oz. večje število teh celic pri bolnikih z razjedo na dvanajstniku, okuženih s H. pylori.

2. Epidemiologija okužbe z bakterijo Helicobacter pylori

V velikih svetovnih epidemioloških raziskavah so ugotovili predvsem dva vzorca prevalence okužbe. V nerazvitem svetu z nizkom socialno-ekonomskim in bivalnim standardom ter slabo osebno higieno se večina prebivalstva okuži že v otroštvu. Prevalenca okužbe v nerazvitem svetu je v starostni skupini do 20 let že do 79%, letna stopnja serokonverzije pa se giblje med 3,8% in 4,2%.

Na stopnjo prekuženosti vplivajo ob socialno-ekonomskem statusu še z njim povezana razlika v bivalnem standardu in osebni higieni, oskrba s kakovostno pitno vodo in možnost mešanja fekalij z viri pitne vode ter uporaba fekalij pri pridelavi hrane. Tudi v razvitih državah je prekuženost s H. pylori večja med revnejšimi sloji. V razvitem svetu narašča prekuženost počasneje in doseže vrh pri starostni skupini med 40. in 49. letom. V tem starostnem obdobju je prevalenca med 70% in 92%.

V razvitem svetu je stopnja serokonverzije v otroštvu majhna, med 0,3% in 2,7% na leto. Odrasli se v razvitih državah redko okužijo z bakterijo H. pylori, saj je letna stopnja serokonverzije med 0,2% in 1,0%.

Višja stopnja prekuženosti z bakterijo v razvitem svetu pri starejši populaciji je po vsej verjetnosti bolj posledica slabih higiensko-epidemioloških in ekonomskih razmer tega prebivalstva v mladosti kot pa velikega letnega tveganja okužbe v odrasli dobi. Pri večini je okužba dosmrtna, možna pa je tudi spontana ozdravitev, predvsem v otroštvu. Ocenjena letna stopnja spontane seroreverzije je med 0,2% in 0,4%. Drugo opazno znižanje seroprevalence okužbe je zaznati predvsem po 70. letu starosti, za kar sta možni dve razlagi. S starostjo se razvije atrofični gastritis, ki ne nudi primernih pogojev za obstoj bakterije. Druga možna razlaga pa je v nižji pričakovani starosti nekaterih okuženih bolnikov (peptična razjeda in njeni zapleti ter razvoj želodčnega raka). Za Slovenijo imamo podatke iz leta 1991, ko je prof. dr. M. Gubina v raziskavi na 242 naključno izbranih vzorcih zdravih prebivalcev Slovenije ugotavljala prekuženost v različnih starostnih skupinah. Ugotovila je, da je bilo v starostni skupini do 20 let pozitivnih 38% preiskanih serumov. Vrh preseženosti je bil pri starostni skupini med 30. in 39. letom, saj je bilo kar 73,5% preiskanih serumov v tej skupini pozitivnih na bakterijo H. pylori. Med vsemi serumi jih je bilo kar 61,6% pozitivnih na H. pylori.

Načini prenosa okužbe

Glavni epidemiološki rezervoar bakterije H. pylori je človek, izolirali pa so jo tudi pri nekaterih opicah, ter pri mačkah. Danes poznamo pet možnih načinov prenosa okužbe.

1. Ustno-ustna pot

Bakterijo H. pylori so odkrili z metodo PCR (reakcija verižne polimeraze) in tudi s kulturo iz zobnih oblog. Izolati so bili genetsko identični z izolati iz želodca. Ta način prenosa pa po vsej verjetnosti klinično ni zelo pomemben. Po več kot sedmih letih skupnega zakona niso dokazali bistveno povečanega tveganja za okužbo seronegativnih zakoncev, katerih partnerji so bili seropozitivni. Prav tako niso dokazali bistveno povečane prekuženosti zobozdravnikov v primerjavi s preostalo populacijo.

2. Želodčno-ustna pot

To naj bi bila zelo pogosta oblika prenosa okužbe v otroštvu. Z bruhanjem lahko otroci okužijo predmete, ki jih potem pogosto ponovno dajejo v usta.

3. Črevesno-ustna pot

Ta način okužbe je pomemben predvsem v državah z nizkim socialno-ekonomskim standardom. Po propadu mukoidnih celic se bakterija H. pylori izloči z blatom. Uživanje surove zelenjave, gnojene s človeškim blatom, je dokazani način prenosa okužbe v Peruju. Bakterijo H. pylori so z metodo PCR odkrili tudi v odplakah.

4. Želodčno-želodčna pot

To je iatrogeni način prenosa okužbe. Takšen prenos so dokazali pri raziskavah želodčne sekrecije, v katerih so za bolnike uporabljali sonde, ki predhodno niso bile ustrezno sterilizirane. Ob neupoštevanju mednarodno sprejetih norm za dezinfekcijo in sterilizacijo endoskopov in pribora je prenos okužbe možen tudi z endoskopom oz. s priborom pri endoskopiji zgornjih prebavil.

5. Prenos okužbe z vektorji

Tudi muhe in drugi insekti verjetno lahko prenesejo okužbo s H. pylori. V poskusih so ugotovili, da H. pylori preživi na površini insektov tudi dvanajst ur in celo trideset ur v prebavilih muh.

3. Možni izidi okužbe z bakterijo Helicobacter pylori

 

Okužba z bakterijo H. pylori je najpogostejša okužba pri ljudeh, saj je z njo okužena več kot polovica človeštva. Manj kot 20% okuženih ima zaradi tega klinično pomembne težave. Kakšen bo izid okužbe, je odvisno od:

- virulenčnih značilnosti bakterije,

- značilnosti gostitelja,

- dejavnikov iz okolja,

- starosti ob okužbi.

3.1. Značilnosti gostitelja

Na bakterijsko okužbo se gostitelj lahko odzove z različnim imunskim odgovorom. Ločimo predvsem dva tipa imunskega odgovora: Th1 in Th2. Imunski odgovor Th1 se sproži pri okužbi z znotrajceličnimi patogeni in pri rakasti bolezni. Imunski odgovor Th2 se kaže predvsem s tvorbo sekrecijskih protiteles in je značilen za okužbe z zunajceličnimi patogeni. Nasprotno od pričakovane reakcije gostitelja pa pri okužbi z bakterijo H. pylori pride predvsem do imunskega odgovora Th1. Tako spodbujeni imunski odgovor ne more premagati okužbe. Prav nasprotno, celični imunski odgovor in tvorba protiteles IgG, ki lahko aktivirajo komplement, povzročita intenzivnejše vnetje, kar dodatno poškoduje sluznico. Dokazano je, da okužba s H. pylori lahko sproži tudi avtoimunski odgovor in s tem dodatne poškodbe sluznice. Rezultat okužbe z istim sevom H. pylori je lahko različen zaradi razlik v genski kontroli imunskega odgovora pri različnih osebah (tudi pri članih ene družine). V raziskavi D'Eliosa in sodelavcev so ugotovili, da ima 82% bolnikov z razjedo na dvanajstniku imunski odgovor Th1. Tak imunski odgovor ima le 36% bolnikov z gastritisom. Tudi naša raziskovalna skupina je odkrila številne razlike v lokalnem imunskem odgovoru pri bolnikih s H. pylori pozitivnim oz. negativnim gastritisom, pri bolnikih s H. pylori gastritisom, pri katerih se razvije razjeda na dvanajstniku, ter pri bolnikih s simptomi neulkusne dispepsije.



































3.2. Dejavniki iz okolja

Razjedo na želodcu in dvanajstniku lahko povzročijo nekatera zdravila, npr. salicilati, nesteroidni antirevmatiki ter alkohol. Pomembna sta tudi razmerje med s hrano vnešenimi oksidanti in antioksidanti ter vsebnost soli, kar lahko spremeni stopnjo tveganja za nastanek rakaste bolezni želodca. Kajenje je lahko dejavnik tveganja za nastanek razjede na dvanajstniku.

3.3. Starost ob okužbi

Če pride do okužbe že v mladosti, je večja verjetnost, da bo prišlo do nastanka multifokalnega atrofičnega gastritisa z metaplazijo in tudi z displazijo. Na ta način se poveča možnost nastanka želodčne razjede ali rakaste bolezni želodca.

Večina bolnikov na začetku okužbe z bakterijo H. pylori nima posebnih simptomov, nekateri imajo prehodne dispeptične težave in aklorhidrijo. Vsi okuženi imajo histološko sliko aktivnega (prisotnost nevtrofilnih granulocitov) kroničnega gastritisa. Pri manj kot 20% okuženih se razvije klinično pomembna bolezen. Običajno se pri bolnikih, ki so okuženi s citotoksičnimi sevi H. pylori in imajo genetsko določeno večje število parietalnih celic (ali so le-te bolj občutljive za stimulacijo z gastrinom), razvije razjeda na dvanajstniku. Pri večini teh bolnikov je moten tudi parakrini hormonski nadzor izločanja kisline (gastrin → ↑ izločanje kisline →↑ somatostatina→↓ gastrina →↓ izločanje kisline).

Za te bolnike je značilna prisotnost H. pylori predvsem v antrumu želodca kjer je vnetje tudi najbolj intenzivno. V korpusu želodca je bakterij veliko manj, zato je tam vnetje blažje. Takšna histološka slika gastritisa lahko traja desetletja. Ti bolniki ob stimulaciji s hrano oz. gastrinom izločajo večje količine želodčne kisline. Obrambna reakcija dvanajstnika na povečano količino kisline je tvorba želodčne metaplazije. Na metaplastično želodčno sluznico v dvanajstniku se naseli bakterija H. pylori, kar privede do tvorbe aktivnega kroničnega vnetja. Nastane mesto najmanjše odpornosti in mesto kroničnega ponavljanja razjede na dvanajstniku. Sposobnost dvanajstnika za izločanje bikarbonata je ob okužbi prav tako zmanjšana, po odstranitvi okužbe pa se normalizira. Po odstranitvi bakterije se izločanje kisline, kot je bilo že povedano, postopno normalizira. Želodčna metaplazija v dvanajstniku je delno reverzibilna. Verjetnost ponovitve razjede na dvanajstniku se po uspešni odstranitvi H. pylori zmanjša pod 10% na leto. Ob prisotnosti okužbe je verjetnost ponovitve razjede v obdobju dveh let skoraj 100%. V najnovejših prospektivnih raziskavah spremljanja bolnikov z razjedo na dvanajstniku po odstranitvi H. pylori so odkrili skupino bolnikov, pri katerih se razjeda na dvanajstniku ponovi brez znanega razloga (7% do 20% ponovitev na leto). Ti bolniki niso okuženi s H. pylori niti ne uživajo nesteroidnih antirevmatikov ali salicilatov.

Druga možna oblika aktivnega kroničnega gastritisa zaradi okužbe s H. pylori pri bolnikih z normalnim ali manjšim izločanjem kisline je močnejša vnetna aktivnost tudi v korpusu želodca. Če traja taka okužba več desetletij, se pri teh bolnikih razvijeta multifokalni gastritis in intestinalna metaplazija. Mesto stika intestinalne metaplazije z želodčno sluznico je iz ne povsem pojasnjenih razlogov mesto najmanjše odpornosti, zato se tam pojavljajo želodčne razjede. Uspešna odstranitev H. pylori zmanjša tveganje za ponovitev želodčne razjede na 0 do 5% na leto. Pri okuženih bolnikih je to tveganje 48% do 74% na leto.

Pri približno 1% okuženih bolnikov se razvije želodčni rak. Okužba poveča tveganje za nastanek te bolezni od šestkrat do devetkrat. Mednarodna organizacija za raziskovanja raka je zato H. pylori leta 1994 uvrstila med rakotvorne snovi prvega razreda. Razvoj multifokalnega atrofičnega gastritisa z intestinalno metaplazijo je predpogoj za nastanek intestinalne oblike želodčnega raka., vendar so za nastanek te bolezni tudi določene genetske značilnosti bolnika ter prisotnost drugih rakotvornih snovi iz okolja (nitriti, bakterijska kontaminacija hrane, sol, pomanjkanje antioksidantov).

Danes vemo, da z odstranitvijo H. pylori dosežemo remisijo, verjetno pa celo ozdravimo do dve tretjini bolnikov z nizkomalignim B-celičnim limfomom želodca (MALT). Tako zdravljenje je zlasti uspešno pri bolnikih, pri katerih je limfom omejen na sluznico in podsluznico želodca. Limfom je posledica kroničnega draženja sluznice zaradi okužbe, pri kateri nastanejo limfatični folikli, ki jih v normalni želodčni sluznici ni.